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苯甲酸利扎曲普坦膠囊(欣渠)
來源：發(fā)布時間：2015-07-08點擊：9290次
欣渠（苯甲酸利扎曲普坦膠囊）
用于成人有或無先兆的偏頭痛發(fā)作的急性治療，不適用于預(yù)防偏頭痛，不適用于半身不遂或基底部偏頭痛患者基本信息
商品名 | 欣渠 | 藥品類型 | 處方藥、醫(yī)保 |
通用名 | 苯甲酸利扎曲普坦膠囊 | 用途分類 | 抗偏頭痛藥 |
目錄 | 1、成份 | 8、注意事項 | 15、藥代動力學(xué) |
2、性狀 | 9、孕婦及哺乳期婦女用藥 | 16、貯藏 | |
3、適應(yīng)癥 | 10、兒童用藥 | 17、包裝 | |
4、規(guī)格 | 11、老年用藥 | 18、有效期 | |
5、用法用量 | 12、藥物相互作用 | 19、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn) | |
6、不良反應(yīng) | 13、藥物過量 | 20、批準(zhǔn)文號 | |
7、禁忌 | 14、藥理毒理 |
成份：
苯甲酸利扎曲普坦，其化學(xué)名稱為: 3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-（1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)吲哚苯甲酸鹽。其結(jié)構(gòu)式：
分子式: C15H19N5·C7H6O2
分子量：391.47
性狀：
本品為膠囊劑，內(nèi)容物為白色或類白色顆粒性粉末。
適應(yīng)癥：
用于成人有或無先兆的偏頭痛發(fā)作的急性治療。不適用于預(yù)防偏頭痛。不適用于半身不遂或基底部偏頭痛患者。
規(guī)格：
5mg(以利扎曲普坦計)
用法用量：
口服給藥，一次5-10mg(1-2粒)，每次用藥的時間間隔至少為2小時，一日最高劑量不得超過30mg(6粒)、或遵醫(yī)囑。
不良反應(yīng)：
本品有很好的耐受性，不良反應(yīng)輕且時間短暫。主要的副作用是虛弱/易疲勞、嗜睡、有疼痛或壓迫感及眩暈。嚴(yán)重的心臟意外，包括在使用5-HT1激動劑后出現(xiàn)死亡，這些事件極少發(fā)生，報道的病人多伴有冠狀動脈疾?。–AD）危險因素先兆。意外事件有冠狀動脈痙攣、短暫性心肌缺血、心肌梗死、室性心動過速及室顫。
與服用利扎曲普坦相關(guān)的其它不良反應(yīng)，以下部分通常臨床發(fā)生率很低，且是在開放性研究中報道的，所以不能確定利扎曲普坦在其中的因果關(guān)系：
1、綜合方面：少見的有寒戰(zhàn)、低熱、面部水腫、宿醉效應(yīng)及腹脹。罕見的有高熱、鄰位靜電效應(yīng)、暈厥及水腫/腫脹。
2、非典型感覺方面：常見的是熱/冷感。
3、心血管方面：常見的是心悸。少見的是心動過速、四肢發(fā)冷、高血壓、心律失常及心動過緩。罕見的是心絞痛。
4、消化系統(tǒng)方面：常見的是腹瀉及嘔吐。少見的是消化不良、口渴、胃酸反流、吞咽困難、便秘、胃脹及舌體腫脹。罕見的是厭食、食欲增加、胃炎、舌體麻痹及噯氣。
5、新陳代謝：罕見的是脫水。
6、肌肉骨骼方面：少見的是肌肉無力、肌肉僵直、肌肉痛、肌痛性痙攣、肌肉骨骼痛、關(guān)節(jié)痛及肌肉痙攣。
7、神經(jīng)學(xué)/精神病學(xué)方面：常見的是感覺遲鈍、記憶力減退、興奮及震顫。少見的是神經(jīng)過敏、眩暈、失眠、焦慮、抑郁、定向障礙、共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、思維混亂、多夢、步態(tài)異常、易激惹、記憶缺陷、激動不安及感覺過敏。罕見的是感覺遲鈍、骨骼解體、運動不能、憂慮、運動過度、嗜睡及反射減弱。
8、呼吸系統(tǒng)方面：常見的是呼吸困難。少見的是咽炎、鼻部刺激、鼻充血、咽干、上呼吸道感染、打哈欠、呼吸道充血（尤鼻部）、鼻部發(fā)干、鼻出血及鼻竇病變。罕見的是咳嗽、呃逆、聲音嘶啞、流涕、噴嚏、呼吸急促和咽部水腫。
9、特殊感覺：少見的是視力模糊、耳鳴、眼干、眼部灼熱、眼疼、眼部刺激、耳痛及撕裂感。罕見的是聽覺過敏、嗅覺失真、畏光、幻視、眼癢及眼部腫脹。
10、皮膚及其附屬物：常見的是臉紅。少見的是出汗、瘙癢、出疹及風(fēng)疹。罕見的是紅斑、痤瘡及對光過敏。
11、泌尿生殖系統(tǒng)：常見的是熱潮紅。少見的是尿頻、多尿及月經(jīng)失調(diào)。罕見的是排尿困難。
上市后經(jīng)驗:
在該部分列出的臨床實踐中已經(jīng)發(fā)生并自發(fā)報告至不同監(jiān)測系統(tǒng)的嚴(yán)重不良事件。對于上述不良反應(yīng)項中的不良事件或過于普通不必說明的不良事件不再列出。由于引用的事件來自世界范圍內(nèi)上市后用藥的自發(fā)報告，故事件發(fā)生頻率及其與服用利扎曲普坦的關(guān)系不能最終確定。
心血管：心肌缺血，心肌梗死（見警告）。
腦血管：腦卒中。
特殊感覺：味覺障礙。
全身：過敏反應(yīng)：血管水腫（如面部水腫，舌腫脹，咽部水腫），哮喘，中毒性表皮溶解壞死。
禁忌：
1、禁用于局部缺血性心臟病（如：心絞痛、心肌梗死或有記錄的無癥狀缺血）的患者。
2、禁用于有缺血性心臟病、冠狀動脈痙攣（包括Prinzmetal變異型狹心癥或其它隱性心血管疾病等）癥狀、體征的患者。
3、因本品能升高血壓，故不易控制血壓的高血壓患者禁用。
4、禁用于半身不遂或基底部偏頭痛患者。
5、禁止同時服用MAO抑制劑，禁止在停服MAO抑制劑2周內(nèi)服用本品。
6、對本品或?qū)θ我换钚猿煞葸^敏者禁用。
7、在服用本品治療的24小時內(nèi)，禁止服用其他5-HT1激動劑，含有麥角胺或麥角類藥物如雙氫麥角胺、美西麥角等。
注意事項：
1、只用于治療確診的偏頭痛。
2、與5-HT1激動劑聯(lián)合應(yīng)用時，已有報道利扎曲普坦給藥幾小時后發(fā)生嚴(yán)重心臟病意外，包括急性心肌梗死。另外有報道其它的5-HT1激動劑給藥后的幾小時內(nèi)出現(xiàn)危及生命的心律紊亂及死亡。因偏頭痛患者使用5-HT1激動劑的范圍，這些事件的發(fā)病率已顯著降低，但仍應(yīng)注意。本品禁用于未確診的冠狀動脈疾病（CAD）患者。
3、對于間斷的長期使用本品及存在冠狀動脈疾?。–AD）先兆等危險因素的病人，當(dāng)需要使用本品時，推薦進(jìn)行周期性間斷性的心血管系統(tǒng)評價。
4、病人若患有影響藥物吸收、代謝或排泄的疾病時應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。
5、腎功能損害患者中透析的病人應(yīng)謹(jǐn)慎使用。
6、中度肝功能不全的病人應(yīng)謹(jǐn)慎使用。
7、偏頭痛一次性發(fā)作，若病人對本品的首次劑量沒有反應(yīng)，應(yīng)在第二次給藥前進(jìn)行重新診斷。
8、本品的化學(xué)特性能與黑色素結(jié)合并有可能蓄積導(dǎo)致中毒，長期用藥存在對眼睛影響的可能性，應(yīng)注意監(jiān)測。
9、本品對于叢集性頭痛的安全性和有效性尚未建立。
孕婦及哺乳期婦女用藥：
由于對妊娠女性中沒有充分的控制很好的研究，所以只有對胎兒的利大于弊時才可以使用；藥物是否會在母乳中分泌尚不明確，哺乳期婦女應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。
兒童用藥：
本品用藥的安全性和有效性在兒科尚未明確，因此年齡在18歲以下的病人不推薦使用本品。
老人用藥：
本品在老年人（≥65歲）體內(nèi)的藥代動力學(xué)與成年人相似，但老年人很少出現(xiàn)偏頭痛，本品在這類病人中使用的臨床經(jīng)驗是有限的；本品在治療老年性自主神經(jīng)痛方面（多半是男性患者）的安全性、有效性沒有確定。因此老年患者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。
藥物相互作用：
1、由于普萘洛爾可使本品的血漿濃度增加70%，可在服用普萘洛爾同時服用本品5mg。
2、含麥角的藥物能延長血管痙攣反應(yīng)，在服用本品24小時內(nèi)不可同時服用含有麥角胺或麥角胺型藥物（如雙氫麥角胺、美西麥角）。
3、其它5-HT1激動劑可以累積血管痙攣的作用，不推薦在24小時內(nèi)聯(lián)合服用本品和其它5-HT1激動劑。
4、如果臨床有正當(dāng)理由準(zhǔn)許本品與選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRIs)合用，應(yīng)注意對病人進(jìn)行密切觀察。
5、本品10mg與帕羅西汀同時服用后沒有發(fā)現(xiàn)兩者在臨床或藥理方面的相互作用。
6、本品不能與MAO-A抑制劑、非選擇性MAO抑制劑合用。
藥物過量：
臨床試驗中沒有關(guān)于利扎曲普坦過量應(yīng)用的報道。服用本品40mg（一次給藥或分2次間隔2小時給藥），一般都可耐受。其最主要的不良反應(yīng)是眩暈和嗜睡。當(dāng)藥物過量，高血壓和其他一系列心血管疾病癥狀也會發(fā)生。當(dāng)患者用藥過量時，應(yīng)對患者進(jìn)行胃腸的去污（例如用活性炭對胃進(jìn)行沖洗），即使已觀察不到臨床癥狀，臨床和心電圖的監(jiān)測也應(yīng)繼續(xù)至少12小時。血液或腹膜透析的效果尚不可知。
藥理毒理：
藥理作用：
利扎曲普坦對克隆人5-HT1B和5-HT1D 具有高度的親和力。對其它5-HT1受體和5-HT7受體親和力較低，對5-HT2、5-HT3、腎上腺素、DA、組胺、膽堿或BZ受體無明顯活性。利扎曲普坦激動偏頭痛發(fā)作時擴(kuò)張的腦外、顱內(nèi)血管以及三叉神經(jīng)末梢上的5-HT1B/1D，導(dǎo)致顱內(nèi)血管收縮，抑制三叉神經(jīng)疼痛通路中神經(jīng)肽的釋放和傳遞，而發(fā)揮其治療偏頭痛作用。
毒理研究：
遺傳毒性
利扎曲普坦Ames試驗，V-79CHL細(xì)胞基因突變試驗、大鼠肝細(xì)胞堿性洗脫試驗、CHO細(xì)胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
雌性大鼠經(jīng)口給予利扎曲普坦100mg/kg/天（AUC相等于人最大推薦劑量30mg下暴露量的225倍），可見動情周期改變、交配延遲，未見影響劑量為10mg/kg/天（約為人最大推薦劑量下暴露量的15倍）。雄性大鼠在劑量高達(dá)250mg/kg/天（相當(dāng)于人最大推薦劑量下暴露量的550倍）未見對生育力或生殖行為的影響。致畸敏感期試驗中，妊娠大鼠和家兔分別給予利扎曲普坦100和50mg/kg/天（分別相當(dāng)于人最大推薦劑量下暴露量的225和115倍），可見胎仔體重和母體體重增量降低，未見影響劑量均為10mg/kg/天（相當(dāng)于人最大推薦劑量下暴露量的15倍）。大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗中，在劑量為100和250mg/kg/天時未見母體毒性，可見幼仔出生時和出生后前3天內(nèi)死亡率增加，幼仔斷奶前和斷奶后體重增量降低，被動回避能力降低，未見影響劑量為5mg/kg/天（相當(dāng)于人最大推薦劑量下暴露量的7.5倍）。
致癌性
小鼠和大鼠經(jīng)口給予利扎曲普坦劑量高達(dá)125mg/kg/天（分別相當(dāng)于人最大推薦劑量下暴露量的150倍和240倍），連續(xù)給藥100和106周，未見腫瘤發(fā)生率增加。
藥代動力學(xué)：
本品口服后吸收完全。其平均絕對生物利用度大約為45%，達(dá)到平均最高血漿濃度(Cmax)大約1～1.5小時(Tmax)。未見偏頭痛發(fā)作對本品吸收或藥代參數(shù)的影響。食物對本品的生物利用度(F)沒有明顯的影響，但使達(dá)峰時間延遲了1小時。本品的血漿半衰期（t1/2）在男性和女性的平均值為2～3hr，其曲線下面積（AUC）女性比男性大約高30%，平均達(dá)峰濃度比男性約高11%，而達(dá)峰時間一致。多劑量給藥沒有發(fā)生蓄積效應(yīng)。平均表觀分布容積(Vd)在男性大約為140L而女性為110L。該藥的血漿蛋白結(jié)合較低約為14%。
本品主要通過單胺氧化酶-A (MAO-A) 氧化脫氨基作用代謝為吲哚乙酸（對5-HT1B/1D 受體沒有活性），少量代謝為N-去甲基利扎曲普坦（一種對5-HT1B/1D 受體作用與母體復(fù)合物相似活性的代謝物，其血漿濃度大約為母體復(fù)合物的14%，）它們的消除率相似。其它較少的代謝物如N-氧化物、6-羥基復(fù)合物及6-羥基代謝物結(jié)合的硫酸鹽，對5-HT1B/1D受體均沒有活性。本品不抑制人肝細(xì)胞色素P450 3A4/5，1A2A，2C9，2C19和2E1，是P450 2D6的競爭性抑制劑，其抑制濃度卻要求極高水平，無臨床相關(guān)性。
單劑量口服10mg14C-利扎曲普坦后，120小時后總的放射活性累計在尿和糞便中分別為82%和12%?？诜o藥后，大約有17%進(jìn)入血液循環(huán)。約有14%的藥物以原型從尿中排出，約51%的藥物以吲哚乙酸代謝物的形式排出，說明本品存在首過代謝。
本品在健康非偏頭痛老年人志愿者（年齡在65～77歲之間）的藥代動力學(xué)與在健康非偏
頭痛年輕志愿者（年齡在18～45歲之間）體內(nèi)相似。
給輕、中度酒精性肝硬化引起的肝損害患者口服本品后的血漿濃度，輕度肝功能不全的患者與健康對照組相似，而中度肝功能不全的患者要比前二者高出大約30%。
腎功能不全的病人 （肌酐清除率為10～60mL/min/1.73 m2）本品的 AUC0-∞與健康人沒有明顯差異。而血液透析的病人（肌酐清除率< 2mL/min/1.73 m2），本品的AUC比正常腎功能患者要高出大約44%。
貯藏：
遮光，密封保存。
包裝：
鋁塑包裝。3粒/板，1板/盒，2板/盒，4粒/板，1板/盒。
有效期：
24個月。
執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：
YBH06812006
批準(zhǔn)文號：
國藥準(zhǔn)字H20060352
參考資料：
欣渠（苯甲酸利扎曲普坦膠囊）說明書
文獻(xiàn)：
① ﹒劉紅﹒李國珍﹒葛泉麗﹒《非甾體抗炎藥的作用機(jī)制及進(jìn)展》摘自于《實用醫(yī)技雜志》2003年4月第10卷第4期
②﹒于生元﹒《從宏觀到微觀認(rèn)識頭痛》摘自于《中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志》2014.20.（1）
③﹒李勇﹒《非甾體類抗炎藥作用機(jī)制及不良反應(yīng)分析》摘自于《臨床合理用藥》2012年7月第5卷第7A期
④﹒韓喜梅﹒毛西京﹒滿玉紅﹒于挺敏﹒《曲坦類藥物對偏頭痛療效及副作用的Meta分析》摘自于《中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志》2012.18.（2）
⑤﹒中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會疼痛和感覺障礙專委會﹒《中國偏頭痛防治指南》摘自于《中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志》2016.22（10）
⑥﹒王飛﹒高麗﹒王永剛﹒《5-羥色胺參與偏頭痛的作用機(jī)制概述及展望》摘自于《廣東醫(yī)科大學(xué)學(xué)報》2018.34（2）
⑦﹒中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會疼痛與感覺障礙學(xué)組、中國醫(yī)藥教育協(xié)會眩暈專業(yè)委員會、中國研究型醫(yī)院學(xué)會頭痛與感覺障礙專業(yè)委員會﹒《前庭性偏頭痛診治專家共識（2018）》摘自于《中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志》2018.24（7）
⑧﹒中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會疼痛與感覺障礙學(xué)組﹒《偏頭痛與抑郁障礙共病診治中國專家共識》摘自于《中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志》2020.26（12）
⑨﹒魏競競﹒梁曉﹒付國靜﹒賈敏﹒陳倩﹒雷林﹒魯嵒﹒郭蓉娟﹒廖星﹒張允嶺﹒《全球藥物治療成人偏頭痛指南的系統(tǒng)評價》摘自于《中國循證醫(yī)學(xué)雜志》2020年11月第20卷第11期
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